阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）是一種嚴重的中樞神經系統退行性疾病，臨床上缺乏能夠有效延緩或逆轉疾病進程的藥物及干預手段，嚴重危害老年人的身體健康和生活質量，給家庭和社會帶來巨大負擔。AD的發病機制一直存在膽堿能缺損、β-淀粉樣蛋白級聯反應、Tau蛋白過度磷酸化等多種假說，然而針對這些假說研發的單一作用機制的藥物尚未取得理想的臨床療效，提示人類對AD發病機制的認識依然存在極大局限，亟需探索新的突破手段。

中國科學院上海藥物研究所蔣華良、高召兵和章海燕三個課題組合作，開展AD發病機制和抗AD藥物相關研究。近期，在《國家科學評論》（National Science Review）發表了題為High-resolution mapping of brain vasculature and its impairment in the hippocampus of Alzheimer’s disease mice 的研究論文，報道了首個轉基因AD模型小鼠的高精度全腦血管網絡圖譜，結果顯示AD模型小鼠腦內特別是海馬區的血管系統顯著受損，提示血管損傷在AD病理過程中的重要性之前遠未充分認識，為發展高效AD治療藥物及干預手段指出了新的方向。

全腦血管網絡的構筑尤其是微循環系統的高精度解析是獲得這項研究成果的前提條件。在此之前，實現全腦尺度高分辨率成像、低信噪比影像數據增強、高空間復雜度三維圖像數據的可視化和量化分析等方面依然面臨諸多挑戰。在該項工作中，研究團隊應用華中科技大學教授駱清銘團隊發展的原創MOST技術，首次在0.35 × 0.35 × 1.00微米分辨率水平上獲取了APP/PS1轉基因AD模型小鼠（Tg-AD）的全腦數據集，再應用團隊自己發展的算法對預處理后圖像進行優化，構建了包含從直徑幾十微米的大血管到小于2微米的毛細血管的完整小鼠全腦跨尺度3D血管圖譜（圖1和視頻1）。通過系統定量分析AD模型與野生型小鼠的腦血管網絡，發現在AD模型小鼠中海馬血管的平均血管直徑、血管體積分數（單位體積組織內的血管容積）均顯著降低。進一步對海馬不同亞區的比較分析揭示了齒狀回分子層（DG-ml）的平均血管直徑、血管長度密度（單位體積組織內的血管長度）及血管體積分數的降低程度最為顯著（圖2）。此外，對單枝血管分支模式的量化分析結果說明，除了血管的變細、減少外，AD模型小鼠血管分支角度顯著變小，導致單枝海馬血管的血液灌注面積減少。采用研究團隊首創的虛擬血管內窺技術，該研究還進一步揭示了AD模型與野生型小鼠在血管管腔內壁粗糙度、分支節點平滑度上均有顯著差異（見圖3和視頻2）。上述研究結果證明了腦血管系統以及海馬微循環在AD病理過程中的重要角色。

為開展此項研究，上海藥物所組建了包括計算機圖像處理、神經藥理學、藥物研發等多專業背景的交叉學科研究團隊，聚焦微血管高精度圖譜的構建與分析，發展了針對冠狀面數據進行背景校正、噪聲抑制、對比度增強的高效圖像優化算法，搭建了快速高精度三維渲染、微結構形態學量化分析軟硬件平臺，實現了TB級別規模（萬億字節，20000×30000×12000Voxels）的三維圖譜數據挖掘。

研究團隊通過對2月齡的野生型小鼠的全腦血管網絡量化分析后發現，在不超過0.2立方厘米的腦組織中竟然分布著總長超過300米的龐雜血管網絡，并且不同腦區的血管分布規律及形態特征也存在明顯的差異。此外，與皮層、丘腦等腦區相比，海馬的平均血管直徑、血管長度密度、血管體積分數均最低。通過對完整海馬血管的高精度可視化，發現整個海馬的橫行血管垂直于海馬縱軸呈耙式平行分布。此外，海馬齒狀回分子層的主要血管從上級主血管分出后直徑急劇降低，在分支角度上也接近直角（圖1）。這種呈現出來的獨特的梳狀血管分支模式，明顯不同于其他海馬亞區血管的逐步分級的分支模式。海馬齒狀回分子層血管特殊的分支模式可能導致其更容易受到損傷，這也與AD模型小鼠齒狀回分子層平均血管直徑、血管長度密度及血管體積分數的降低程度相吻合。

該研究中發展的高分辨率跨尺度的可視化及定量分析能力不僅適用于小鼠腦血管研究，還可用于其他具有更大空間尺度的大鼠、猴以及人類的腦血管研究，有助于跨尺度綜合分析腦相關疾病和血管系統損傷的相關性。

該研究得到上海市市級科技重大專項《全腦神經聯接圖譜與克隆猴模型計劃》、國家杰出青年科學基金、中科院青年創新促進會等的資助。華中科技大學教授駱清銘、龔輝和副教授李向寧對該工作給予了指導和建設性的意見。

圖1. 正常C57BL/6小鼠全腦及海馬血管分布。（A）正常C57BL/6小鼠全腦血管可視化；（B）經海馬冠狀面血管網絡的最大值投影（用顏色表示血管體積密度）；（C）右側海馬血管構筑顯示等間距的海馬血管呈耙式分布；（D）垂直于海馬縱軸的截面顯示海馬橫行血管的走勢。

圖2. 野生型與AD模型小鼠的海馬血管可視化與定量分析比較。（A-B）WT及Tg-AD小鼠右側海馬及其鄰近腦區血管網絡的可視化重建。右上角的腦輪廓圖上的兩條虛線表示A- B中重建血管的位置。（C）WT與Tg-AD小鼠在四個海馬亞區的平均直徑、體積分數、長度密度的比較。

圖3. WT小鼠(A)和Tg-AD小鼠(B)的單枝海馬血管的虛擬血管內窺圖像對比

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