2019年，FDA的藥物評估和研究中心（CDER）照例批準了很多新藥。

新藥物療法的批準讓很多患者的生活質量得到提升。于腫瘤患者而言，新藥帶來的是活下去，活得有尊嚴的希望。

2019年全年，CDER共批48個創新藥物，其中包含10個腫瘤相關藥物（不包含疫苗、致敏產品、血液和血液產品、血漿衍生物、細胞和基因治療產品或2019年生物制品評估與研究中心批準的其他產品）。以下是CDER于2019年批準的新分子實體和新治療生物產品腫瘤相關藥物。

2019年FDA審批的創新腫瘤藥

接下來，我們按照獲批時間倒敘，一一盤點這10大創新藥物：

1、Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）藥物概要

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki

是抗體偶聯藥物（ADC），是一種新型的HER2靶向抗體-細胞毒藥物偶聯劑，由人源化HER2單克隆抗體曲妥珠單抗通過肽基連接體偶聯一種新型拓撲異構酶I抑制劑喜樹堿衍生物（DX-8951衍生物DXd）構建而成。

FDA批準適應證：

用于治療HER2陽性無法切除或轉移性乳腺癌成人患者，這些患者此前已接受過兩種或兩種以上抗HER2療法。

相關臨床研究：DESTINY-Breast01（NCT03248492）

單臂試驗Ⅱ期臨床研究，共招募184位對已有HER藥物、包括羅氏ADC藥物T-DM1耐藥的HER2陽性乳腺癌患者，治療前平均接受過6種前期療法。

研究結果：

使用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki后，達到60.9%的客觀緩解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位緩解持續時間（DOR）為14.8個月，中位無進展生存期（PFS）為16.4個月。

創新點：

靶向HER-2最新版ADC，基于腫瘤緩解率與DOR相關數據，這項適應證獲得了FDA加速批準。

2、PADCEV（enfortumab vedotin-ejfv）藥物概要

Enfortumab vedotin-ejfv也是ADC，該藥由靶向連接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，一種微管破壞劑）偶聯而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌（UC）在內的多種實體腫瘤中高度表達的治療靶點。

FDA適應證：

用于治療局部晚期或轉移性UC（最常見的膀胱癌類型）患者，具體為：既往已接受一種PD-1/PD-L1抑制劑治療并且在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的患者。

相關臨床研究：

EV-201（NCT03219333）II期臨床研究首個隊列患者的結果。該隊列共入組了125例既往接受過含鉑化療與PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性UC患者，評估了Enfortumab vedotin-ejfv的療效和安全性。

研究結果：

Enfortumab vedotin-ejfv治療后ORR為44%（55/125，95%CI:35.1-53.2），完全緩解率為12%（15/125），DOR為7.6個月（范圍：0.95-11.3+）。

創新點：

首個獲批治療UC的ADC藥物，也是首個獲批用于先前接受過含鉑化療和一種PD-1或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉移性UC患者的藥物。

3、Brukinsa（zanubrutinib）藥物概要

Zanubrutinib是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑。BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成員，在B細胞、巨噬細胞和單核細胞中表達，而在T細胞中不表達。BTK在通過B細胞和髓系細胞中的B細胞受體(BCR)和fcγ受體(fcγr)的信號傳導中起著至關重要的作用。BTK被認為是治療涉及B細胞和/或巨噬細胞活化的各種疾病的潛在靶點。

FDA適應證：

用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

相關臨床研究：

BGB-3111-206 （NCT03206970）2期臨床試驗ORR為84%（95%CI：74%, 91%），包括59%的完全緩解（FDG-PET掃描在此項試驗中為必須）以及24%的部分緩解。此項試驗的中位DOR為19.5個月（95%CI: 16.6, NE），中位隨訪時間為18.4個月。

BGB-3111-AU-003（ NCT02343120）在全球1/2期臨床試驗中，ORR為84%（95%CI：67%, 95%），包括22%的完全緩解（FDG-PET掃描在此項試驗中并非必須）以及62%的部分緩解。此項試驗的中位DOR為18.5個月（95% CI:12.6, NE），中位隨訪時間為18.8個月。

創新點：

Zanubrutinib成為AbbVie/Johnson＆Johnson的BTK抑制劑Ibrutinib的競爭藥物。

4、ROZLYTREK（entrectinib恩曲替尼）藥物概要

恩曲替尼是口服且具有中樞神經活性的泛-TrkA/B/C、ROS1和ALK抑制劑。

FDA批準適應證：

用于治療NTRK融合陽性的成人和兒童患者、初治后局部晚期或轉移性實體腫瘤進展或無標準治療方案的實體瘤患者，以及ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

相關臨床研究：

Ⅱ期臨床試驗STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或轉移性NTRK融合陽性實體瘤患者的數據。此外，NDA中還納入了在兒科患者中開展的I/Ib期研究STARTRK-NG的數據。

研究結果：

1）在NTRK融合陽性實體瘤患者中，恩曲替尼（RXDX-101)的ORR（腫瘤縮小）為57.4%，并且在橫跨10種不同類型腫瘤中均觀察到了客觀緩解（腫瘤縮小）。存在腦轉移的患者中，恩曲替尼的顱內ORR為54.5%，其中超過1/4實現完全緩解（病灶全部消失）。

2）在局部晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC患者中，恩曲替尼的ORR高達77.4%，DOR超過2年（24.6個月）。這些患者包括20名（占總入組患者的37.7％）未治療和治療的伴有腦轉移患者，緩解率為55％。

創新點：

FDA繼帕博利珠單抗和larotrectinib（拉羅替尼）之后批準的第三款“不限癌種”的重磅抗癌療法。

5、TURALIO（pexidartinib）藥物概要

Pexidartinib是新型口服小分子，能夠有效抑制集落刺激因子-1受體（CSF1R）。CSF1R是導致TGCT的滑膜中異常細胞的主要生長驅動因素。此外，pexidatinib也能夠抑制c-kit和FLT3-ITD，多個臨床研究正在開展。

FDA適應證：

用于存在功能限制且不適合手術的癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者的治療。TGCT是一種罕見的腫瘤，影響滑膜和肌腱鞘，該腫瘤很少有惡性的，但會導致滑膜和肌腱鞘增厚或過度生長，對周圍組織造成損害。

相關臨床研究：

關鍵性III期研究ENLIVEN（NCT02371369）的數據助力Pexidartinib成功獲批。ENLIVEN研究入組了120例患者，其中59例接受安慰劑治療，主要療效終點是治療25周后分析的總緩解率（ORR）。

研究結果：

治療第25周，口服Pexidartinib治療組ORR為38%，安慰劑組為0%，數據具有統計學顯著差異（p＜0.0001），達到了研究的主要終點。Pexidartinib治療組中，完全緩解率為15%，部分緩解率為23%；對照組這一數據是0。

創新點：

首個獲批的罕見病腱鞘巨細胞瘤藥物。

6、Nubeqa（Darolutamide）藥物概要

Darolutamide是一種雄激素受體抑制劑（ARi），其獨特的化學結構與受體結合具有很強的親和力，具有較強的拮抗活性，從而抑制受體功能和前列腺癌細胞的生長。

適應證：

FDA批準用于治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。

獲批基于ARAMIS試驗：

隨機（2：1）、雙盲、安慰劑對照、多中心III期研究，用于評估darolutamide聯合雄激素剝奪療法（ADT）與安慰劑聯合ADT的療效和安全性。

研究結果：

主要療效終點無轉移生存時間（MFS）得到顯著改善，中位值為40.4個月，安慰劑聯合ADT組為18.4個月（p<0.0001）。

疾病相關知識：

1、去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）

前列腺癌是全球第二常見的男性惡性腫瘤。2018年，估計有120萬男性診斷為前列腺癌，全世界約有358,000人死于前列腺癌。前列腺癌是男性因癌癥死亡的第五大死因。前列腺是男性生殖系統的一部分，前列腺癌由前列腺內的細胞異常增殖引起。它主要影響50歲以上的男性，患病風險隨年齡的增長而增加。

CRPC是指即使經ADT治療且當體內睪酮降至極低水平，癌癥仍然持續進展一種晚期疾病類型。

2、治療方法

常見治療方法包括外科手術、放射治療和使用激素受體拮抗劑等藥物，即阻止睪酮形成或阻止其在目標位置作用進行治療。然而，幾乎在所有病例中，癌癥最終都會對激素療法產生抵抗。

3、該研究無轉移生存時間（MFS）定義

從隨機分組的時間至最后一次評估性掃描后的33周內出現經盲態獨立中心審查證實的任一原因的遠端轉移或死亡的首次證據時間，以先發生者為準。

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創新點：

用于CRPC，顯著延長MFS。

7、Xpovio（selinexor）藥物概要

Selinexor：首創、口服、選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，通過結合并抑制核輸出蛋白XPO1（又名CRM1）發揮作用。

FDA適應證：

用于對蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單抗均難治的多發性骨髓瘤（MM）患者。

獲批基于IIb期STORM（NCT02336815）研究：國際性、多中心、單組研究，評估selinexor聯合低劑量地塞米松的療效和安全性。研究入組了122例既往已接受過三種或多種抗骨髓瘤治療方案（包括烷化劑、糖皮質激素、硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺、抗CD38單抗）并且其骨髓瘤對糖皮質激素、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38蛋白及最后一種療法難治。

研究結果：

selinexor聯合低劑量地塞米松方案在一個由83例患者組成的亞組中具有更大的收益風險比，該亞組的總緩解率（ORR）為25.3%，達到首次緩解的中位時間為4周，DOR為3.8個月。

Selinexor有多個抗腫瘤臨床試驗，包括多發性骨髓瘤（3個臨床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宮內膜癌（SIENDO研究）、膠質母細胞瘤（KING研究）等。

創新點：

首個也是唯一一個獲FDA批準的核輸出抑制劑（SINE）。

8、Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）藥物概要

Polatuzumab vedotin-piiq是一款ADC，由人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯而成，靶向CD79b特異性表達的B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）細胞。

FDA批準用于：

聯合苯達莫司汀（bendamustine）及利妥昔單抗，用于既往已接受至少2種療法的復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治療。

獲批基于Ib/II期臨床研究GO29365（NCT02257567）：

Ib期研究后，II期部分隨機分配80例患者至2個方案組，一組患者接受目前一線治療方案“苯達莫司汀+利妥昔單抗”[BR（標準治療組）方案組]，另一組患者接受此次研究藥物治療“Polatuzumab vedotin-piiq+苯達莫司汀+利妥昔單抗”[PBR（試驗組）方案組]。

研究結果：

PBR（試驗組）方案組完全緩解率達到了40%（n=16/40，95%CI:25-57），BR（標準治療組）方案組僅為18%（n=7/40，95%CI:7-33）。

創新點：

首個化療免疫療法用于治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

9、Piqray（alpelisib）藥物概要

Alpelisib（BYL719）是口服的PIK3CA選擇性抑制劑。PI3K-Akt-mTOR信號通路在細胞的生長、分化、凋亡等方面都發揮著重要作用，其通路的主要三個節點PI3K、AKT和mTOR已成為腫瘤治療的關鍵靶點。

FDA批準適應證：

Alpelisib片劑聯合內分泌療法氟維司群，用于攜帶PIK3CA基因突變、激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性、接受內分泌治療方案期間或之后進展的晚期或轉移性乳腺癌患者（包括絕經后女性和男性）。

獲批相關臨床試驗：

SOLAR-1（NCT02437318）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗，共納入572例HR陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者。根據腫瘤組織的PIK3CA基因突變狀態將患者分為兩個隊列，兩個隊列的患者均按照1:1隨機接受Alpelisib聯合氟維司群，或者安慰劑加氟維司群。

研究結果：

中位隨訪20個月時，在PIK3CA基因突變患者（n=341）中，Alpelisib聯合氟維司群組的PFS為11.0個月，顯著長于氟維司群單藥組的5.7個月（進展或死亡的HR為0.65，P<0.001）。

創新點：

首個乳腺癌PI3K抑制劑。

10、Balversa（厄達替尼erdafitinib）藥物概要

Erdafitinib口服 FGFR（成纖維細胞生長因子受體）家族抑制劑，FGFR信號通路激活在尿路上皮癌、肝癌、肺鱗癌、膽管癌等眾多實體瘤中非常常見。

FDA批準適應證：

用于攜帶特定成纖維細胞生長因子受體（FGFR）基因改變的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，具體為：攜帶易感FGFR3或FGFR2基因改變、并且接受至少一種含鉑化療期間或之后（包括新輔助或輔助含鉑化療12個月內）病情進展的局部晚期或轉移性UC成人患者。

獲批相關臨床研究：

BLC2001（NCT02365597）研究是一項多中心、開放標簽、單臂研究，共入組了87例患者，他們均進行了至少一次化療或化療后病情進展并且至少攜帶以下一種基因改變：FGFR3基因突變（R248C、S249C、G370C、Y373C）或FGFR基因融合（FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7）。

研究結果：

Balversa治療ORR為32.2%（95%CI:22.4-42.0），應答者中包括對抗PD-1/PD-L1療法耐藥的患者。其中完全緩解為2.3%，部分緩解率為29.9%，中位DOR為5.4個月（95%CI:4.3-6.9）。

創新點：

首個靶向FGFR3或FGFR2的轉移性膀胱的靶向療法。

參考資料：

[1]https://fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2019

[2]https://clinicaltrials.gov/