中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所胡榮貴研究組的最新研究成果，以Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders為題，在線發表在Cell Research上。 該研究闡明了UBE3A過度激活抑制視黃酸(維甲酸)合成從而引起自閉癥譜系障礙疾病(ASD)發生的分子機制，并發現潛在的治療靶點。

自閉癥譜系障礙，簡稱“自閉癥”，又名“孤獨癥”，其核心癥狀表現為社會性交流和溝通的障礙，重復刻板行為，是嚴重的神經發育障礙性疾病。近年自閉癥在世界范圍內的發病率約為1.2%，且呈逐年急劇上升趨勢。

據統計，我國目前自閉癥患者已超過1000萬。二十世紀九十年代中期以來的研究表明，在自閉癥病人中，染色體15q11-q13拷貝數擴增（CNV）的先證者占比1-3%；由此導致的泛素連接酶UBE3A基因的過表達是自閉癥發生的重要因素之一。泛素連接酶UBE3A基因的缺失則與人類天使綜合征(Angelman Syndrome)有關。UBE3A的生理功能及其突變引發疾病的機制一直是神經生物學研究的熱點之一。

UBE3A(又名E6AP，因結合人乳頭瘤病毒HPV編碼的E6蛋白而得名) 是泛素研究領域最早被鑒定的泛素連接酶之一，根據其結構特征，定義一個涵蓋大約40種蛋白的泛素連接酶HECT亞家族。

從鑒定泛素連接酶UBE3A的酶學底物出發，研究首次發現UBE3A通過泛素化修飾視黃醛脫氫酶家族蛋白（維生素A代謝途徑中，視黃醛轉化成為視黃酸最重要的酶類）并抑制其視黃酸合成的催化活性。生化和電生理數據表明， UBE3A過表達導致神經元細胞中維甲酸水平的過度降低，以及破壞神經突觸可塑性，并可能由此參與了自閉癥的發生。

在UBE3A過表達的小鼠自閉癥模型中的實驗表明，口服安全劑量的全反式維甲酸被發現能夠顯著緩解自閉癥模型小鼠的一系列類似自閉癥特征的行為，這為針對某些自閉癥亞型的臨床干預提供了非常有潛力的分子靶標和前期研究基礎。

同時，研究發現ALDH1A的抑制劑（也是戒酒類藥物Disulfiram，雙硫侖）能夠在小鼠中引發自閉癥的特征行為，且能由口服維甲酸所緩解（未發表數據）。這一發現加強了“視黃酸合成抑制”與 自閉癥行為之間的邏輯聯系，也提醒人們目前在臨床中被批準認為能安全使用的藥物有可能存在增加胎兒或兒童罹患自閉癥的風險。

該研究揭示了家族性人類自閉癥譜系障礙的發病新機制，明確支持和進一步詮釋了“人類自閉癥既是一種神經系統發育缺陷也是一種神經系統運行性疾病”的理念；從全新的角度探討了ASD發生的分子機制，為預防和治療人類ASD帶來新思路。

胡榮貴研究組長期從事蛋白質泛素信號領域的研究，近期工作包括發現泛素信號調節細胞自噬和建立一系列研究方法。研究中的自閉癥患者的臨床樣本和遺傳信息由中南大學教授夏昆、郭輝提供。

研究工作得到了中科院分子細胞科學卓越創新中心、中科院戰略先導計劃、國家自然科學基金委醫學部國家杰出青年基金、國家科技部重大專項、信號傳導網絡協同創新中心和中國博士后科學基金等的支持。該工作的數據收集得到了國家蛋白質科學中心·上海、生化與細胞所細胞生物學、分子生物學和動物實驗技術平臺的支持。

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